唐朝在西域设有羁糜性质的都护府，共有八个，分别是安东、安西、安南、安北、单于、北庭（下辖昆陵、濛池）等。其中安西都护府最为知名，其重要性体现在多个方面：唐朝大量边塞诗都与安西都护府有关，李白的出生地碎叶城也属于安西都护府（今吉尔吉斯斯坦托克马克），而唐朝安西都护府的范围大体与汉朝西域都护府重叠。王维的《送元二使安西》和李白的《送程、刘二侍郎兼独孤判官赴安西幕府》都描绘了安西的地理风貌、风土人情以及边塞军旅的氛围。
安西都护府辖区大致东起甘肃玉门关，北至天山，西至哈萨克斯坦与乌兹别克斯坦交界的咸海，西南包括阿富汗，南以青藏高原为界。汉朝治理西域，主要是为了钳制北方匈奴，而唐初则面临两大劲敌：西北的西突厥和青藏高原上的吐蕃。西域若被敌占，将严重威胁唐朝玉门关以东的安全。即便未被占领，高昌国的国王麴文泰也曾不服唐朝管制，并与西突厥勾结，阻断西域诸国向唐朝朝贡的陆路通道。因此，唐太宗李世民必须征服高昌国。公元640年，名将侯君集率唐军平定高昌，设立西州，为唐朝打通西域门户奠定基础。
初期，西州、伊州、庭州均在北疆，离陇右较远，更像羁糜州。安西都护府最初设在交河城（今托克逊县北），位置偏东，西域西部尚未完全控制。随着贞观二十二年（公元648年）唐军征服龟兹（今库车县），战略空间迅速扩展，安西都护府治所随之迁至龟兹。此时，唐朝对西域的控制范围基本从帕米尔高原延伸至龟兹，既便于管理，也能抵御西突厥和吐蕃的威胁。西突厥在657年灭亡，而吐蕃依旧是唐朝的重要对手。
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658年，龟兹发生内乱，唐军迅速平定，设龟兹都督府，由龟兹王兼任。吐蕃随后大举进攻西域，公元670年攻占安西四镇和十八州，迫使唐朝废除四镇，几乎失去西域控制权，陆路通道被切断。唐军与吐蕃在西域展开多次拉锯战，673年收复四镇，但几年后又失守。名将裴行俭在679年再次收复，687年武则天短暂放弃四镇，但这一放弃是战略上的权宜之计。
公元692年，武则天已为大周皇帝，派熟悉吐蕃的王孝杰为武威军总管，联手唐军收复安西四镇。安西都护府治所一度迁至李白出生地碎叶城，作为临时措施，收复四镇后又迁回龟兹。唐朝当时国力强盛，而吐蕃地处高原，人口稀少，战争能力有限，经过长期拉锯，最终选择与唐朝议和。
开元盛世时期，安西都护府依然保持强大战斗力。开元五年（公元717年），安西驻军约2.4万人，配备骑兵2700匹。公元751年，尽管唐军在怛罗斯战败，高仙芝未能取胜，但对安西的控制依旧稳固。安史之乱后，安西兵力调往中原，吐蕃趁机北上，占领大片地区。然而安西唐军仍能坚守，直至唐德宗贞元六年（公元790年），才将陇右东部和西域北部北庭都护府收复，恢复战略通道。关于安西四镇被吐蕃攻占的具体时间，史书记载尚不清晰。
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